一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助放射治疗

瑞典临床审计研究者所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（新近）主要用途治疗法卓有成效了系统设计研究者报告，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于皮肤癌，其感染率仍急遽增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年预后分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，切除术仍是治疗法的基础，但也许修改术式，仅仅采用切除术都很难全面提高预后，必须借助主要用途治疗法手段。

系统设计抗感染治疗法和免疫疗法已被断定有效，研究者者检索系统设计了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可截肢皮肤癌的相关 II/III 期临床检验，以指标（新近）主要用途治疗法对持续性皮肤癌的。

主要用途治疗法

主要用途治疗法的临床检验主要集中的在移出上皮巨噬细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，外临床检验针对持续性 II 期病患者或 IV 期病患者。治疗法手段以外化疗、免疫治疗法、抗病毒、外用感染、外用 CTLA-4 免疫球蛋白、外用 PD-1 免疫球蛋白、BRAF 和 MEK 依赖性剂（参阅示意图 1）。

示意图 1 皮肤癌系统设计治疗法的发展

1． 化疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核皮肤癌的标准治疗法方案，中的位猎食为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究者。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过接收者病患者免疫系统设计、进一步提高免疫接收者来对外用癌症，应用领域现状较差。由于皮肤癌是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究者相当多， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被许可主要用途主要用途治疗法，2011 年开始免疫缓冲区依赖性剂逐渐兴起，这些免疫疗法有较高的中间体率、极短的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 治疗法中叶皮肤癌的效果未得到断定，FDA 许可 IFNa 主要用途主要用途治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验推断高施打 IFNa 很难延长无复遭遇存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对来说极小（n = 280）且研究者推断药物危险性要强。最后的 RCTs 和其他研究者都未能断定 IFNa 能延长远期无移出猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的危险性作用严重降低了病患者的猎食能量密度。将会研究者应致力于鉴别得益于 IFN 治疗法的亚组成年人，以不必要无获益成年人接纳不必要的治疗法。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）无论如何能延长 IIb/III-N1 期和溃疡M-病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就卓有成效或已进行的持续性皮肤癌主要用途治疗法的 III 期临床检验

1NCT01502696分过渡阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理手段2年PEG IFN-a 2b解读辨别性研究者起点OS, RFS, QoL, 危险性静止状态R进行整整20202NCT01274338分过渡阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理手段

1 年伊匹肌肉注射

解读1年高施打拆分IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

C

进行整整

2018

3

NCT00636168

分过渡阶段

III

样本量

951

处理手段

3 年伊匹肌肉注射

解读

阿司匹林

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

F

进行整整

2015

4

NCT02506153

分过渡阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理手段

1 年帕母肌肉注射

解读

1 年高施打拆分 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

静止状态

R

进行整整

2020

5NCT02362594分过渡阶段

III

样本量

900

处理手段

1 年帕母肌肉注射

解读

阿司匹林

起点

OS, RFS

静止状态

R

进行整整

2023

6

NCT02388906

分过渡阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理手段

1 年伊匹肌肉注射和阿司匹林匹配纳武肌肉注射

解读

1 年纳武肌肉注射和阿司匹林匹配伊匹肌肉注射

起点

OS, RFS

静止状态

C

进行整整

2019

7

NCT01667419

分过渡阶段

III

样本量

475

处理手段

1 年威罗菲尼

解读

阿司匹林

起点

OS, RFS, QoL, 耐用性

静止状态

C

进行整整

2020

8

NCT01682083

分过渡阶段

III

样本量

852

处理手段

1 年达拉菲尼或曲美替尼

解读

阿司匹林

起点

OS, RFS, 耐用性

静止状态

C

进行整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总猎食，RFS-无复遭遇存，QoL-猎食治疗法

2) 外用感染

皮肤癌外用感染可诱导持续性的免疫中间体以阻止移出。皮肤癌巨噬细胞表达多种多种不同的相关免疫球蛋白，最理想的外用感染是能包含所有相关免疫球蛋白供免疫球蛋白递呈巨噬细胞（APC）鉴别并诱导应有的免疫接收者。早期免疫球蛋白异质性和诱导的免疫依赖性相对来说较弱，此时外用感染确实更佳地发挥作用。

依靠免疫巨噬细胞导致的外用感染是典M-的个体化治疗法，但制备这些外用感染耗时推移，这给同种同义外用感染的应用领域留下了空间。既往临床检验推断迄今的同种同义外用感染的欠佳，有些甚至确实有害，而免疫外用感染现状较差，2014 年 Wilgenhof 等依靠免疫树突状巨噬细胞（DC）治疗法 III/IV 期术后病患者，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病患者无病猎食且超过 50% 的病患者存活。

3) 外用 CTLA-4 免疫球蛋白

巨噬细胞危险性 T 巨噬细胞相关免疫球蛋白 4（CTLA-4）是免疫缓冲区蛋白依赖性剂，CTLA-4 相结合 APC 能依赖性 T 巨噬细胞系统，进而遏制病患者自身的免疫中间体。伊匹肌肉注射可以阻绝 CTLA-4 作用，促进 T 巨噬细胞再生和增生。临床医师只能警惕伊匹肌肉注射的不良反应，最常见的不良中间体以外咳嗽、结肠炎、内分泌系统设计副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹肌肉注射显著提高 III-IV 期病患者中的位 OS，28.5% 的病患者结核病得到了压制。因此东欧药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹肌肉注射主要用途 III 和 IV 期必截肢皮肤癌病患者的治疗法。迄今有数项临床检验仍在卓有成效，以研究者多种不同施打伊匹肌肉注射针对多种不同分过渡阶段病患者的。

4) 外用 PD-1 免疫球蛋白

程序性丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞很薄的 T 巨噬细胞共依赖性蛋白。正常人组织起来中的 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后很难依赖性以致于的免疫接收者，维持免疫耐受。皮肤癌巨噬细胞表达 PD-L1 很难依赖性 T 巨噬细胞再生和增生，外用 PD-1 免疫球蛋白很难阻绝这一作用。

相比伊匹肌肉注射，外用 PD-1 免疫球蛋白的不良反应较较少遭遇但危险性相当，主要的不良反应以外咳嗽、结肠炎、肝病甚至肺栓塞、内分泌结核病、肾炎、肾系统减退以及咳嗽、瘙痒症等黏膜危险性中间体。

2015 年 EMA 许可外用 PD-1 免疫球蛋白纳武肌肉注射和帕母肌肉注射主要用途治疗法必截肢的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 许可联合行动应用领域纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法中叶皮肤癌。研究者断定纳武肌肉注射显著提高 BRAF 野生M-病患者的 OS 和 PFS，随后工程技术卓有成效了数项相关临床检验比较外用 PD-1 免疫球蛋白与外用 CTLA-4 免疫球蛋白或 IFNa 的，以及外用 PD-1 免疫球蛋白主要用途可截肢中叶皮肤癌病患者的，迄今检验仍在卓有成效。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

共约 50% 的皮肤癌病患者存在 BRAF 性状，性状与湿热有关。接收者的脂类激酶 BRAF 通过接收者丝裂原再生蛋白激酶（MAPK）路中在巨噬人体内中的发挥最主要作用，而 MEK 是 MAPK 路中河段的半胱氨酸激酶。

研究者推断 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和达拉菲尼很难持续性 III-IV 期 BRAF 性状的病患者导致浓烈的接收者，但 6～8 同月后病患者会出现耐药和结核病进展，这种耐药外是由于 BRAF 再次接收者或 MEK 性状（参阅示意图 2）。

联合行动应用领域 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂很难延长 PFS 和 OS，增加中间体率。常见的药物副中间体以外关节痛、疲乏、高血压、白痴和咳嗽，BRAF 依赖性剂还能持续性肤损害，如咳嗽、；也、以致于复合，甚至黏膜。

示意图 2 BRAF 依赖性剂遭遇耐药的原理

新近主要用途治疗法

新近主要用途治疗法不仅能改善对等的预后，还能提高切除术截肢率和局部压制率，其很难通过监测中间体和术后病理卓有成效指标，对新近主要用途治疗法不接收者的病患者可以改用更恰当的处理手段。持续性皮肤癌的新近主要用途治疗法还处在早期过渡阶段，以免疫治疗法为主，以外抗病毒、外用 CTLA-4 免疫球蛋白、外用 PD-1 免疫球蛋白、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，相关临床检验仍在卓有成效中的。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被许可主要用途治疗法中叶皮肤癌。T-VEC 很难在巨噬细胞中的遗传物质并诱因这些巨噬细胞导致粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞多摩市诱因因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）主要用途治疗法在中叶皮肤癌的较差引起了相当多的非议，大家都在翘首期待 III 期临床检验的可验证结果，鉴于中后期检验辨别到的不良惨剧受到破坏病患者生活能量密度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食能量密度的指标。

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编辑： 汪宇慧